Por Catarina Brilhante

PERGUNTA CLÍNICA

Em mulheres com risco familiar para cancro da mama, o rastreio para este cancro deve incluir a ressonância magnética?

P – mulheres, entre os 30 e os 55 anos, com risco familiar cumulativo de pelo menos 20% de ter cancro da mama, sem diagnóstico prévio de cancro invasivo, mutação brca 1 e 2 e mutação TP53.

I – rastreio com ressonância magnética & exame clínico anuais + mamografia bianual

C – rastreio com mamografia & exame clínico anuais

O – primários: Diagnóstico de cancro da mama (nº de cancros detectados, tamanho da lesão, existência de invasão local) secundários: falsos positivos, sensibilidade, especificidade de cada método diagnóstico, valor preditivo do positivo da biópsia e de um Birads>=3

A RETER

A inclusão da ressonância magnética pode ser uma vantagem nas mulheres com alto risco de cancro da mama, sem mutações genéticas brca 1/2 ou TP53, ao detectar cancro em estadios mais precoces, mas este estudo, pelo seu desenho, pouco contribui no sentido de o esclarecer. Neste momento é difícil prever se, a longo prazo, os malefícios de um rastreio mais sensível não será feito à custa dos malefícios de mais falsos positivos e de muito sobrediagnóstico, não se produzindo efeito sobre a mortalidade.

QUAL A RELEVÂNCIA DESSA PERGUNTA?

Perceber se a inclusão de RM no rastreio de cancro da mama traz benefícios para a saúde, uma vez que as guidelines de alguns países já a incluem (baseando-se em estudos de fraca qualidade metodológica). Um rastreio positivo não representa um diagnóstico (falsos positivos, falsos negativos). Um grande nº de cancros de mama ocorrem em mulheres em que existe história familiar da doença, mas em que não são encontradas mutações genéticas conhecidas causadoras da patologia. O rastreio nestas mulheres pretende aumentar a sobrevida através da detecção precoce. No entanto, é necessário que esse ganho não seja feito à custa de um grande nº de falsos-positivos. Os estudos existentes combinam a realização de mamografia e RM simultaneamente. Assim, não é possível perceber quantos tumores detectados por RM seriam detectados por mamografia, se essa detecção traduziria estadios diferentes de doença e se isto seria clinicamente significativo, ou seja, se alteraria o prognóstico das mulheres. Outra falha a apontar, segundo os investigadores, foi a não individualização da variável «densidade mamária» (Maior densidade mamária representa maior risco de cancro da mama; Maior densidade mamária diminui a sensibilidade da mamografia, mas tem menos efeito na RM e pode levar a um aumento na quantidade de falsos positivos na mamografia em relação à RM. A densidade mamária pode ser um parâmetro a isolar para identificar um subgrupo de mulheres a beneficiar do rastreio com RM.)

QUEM FINANCIOU?

Organização ZonMw (Governo dos Países Baixos) , Dutch Cancer Society, A Sister’s hope, Pink Ribon, Stichting Coolsingel, J&T Rijke Stichting.

QUE TIPO DE PERGUNTA FAZ ESTE ESTUDO?

Diagnóstico (Rastreio).

CONSIDERAÇÕES METODOLÓGICAS

Este estudo tenta responder a uma questão de prevenção. Neste contexto, os rastreios são um tipo de intervenção complexa. Embora um ensaio clínico possa dar algumas respostas específicas neste âmbito, esta informação tende a ser completada por estudos observacionais longitudinais (tipo caso-controlo ou de coorte). Resultados sobre prevenção carecem do factor tempo para serem encontrados, o que neste estudo é, sem dúvida, uma grande limitação.

Neste estudo, é selecionada uma amostra, claramente definida, e são constituídos dois grupos aleatorizados e aleatorizados que são sujeitos a protocolos diferentes. Este processo é descrito de forma muito sumária e não permite perceber se fica comprometido em algum momento. Parece ter sido cego para investigador, médico e participante e recorrendo a um programa informático não mencionado. O tamanho da amostra foi calculado para permitir a significância estatísticas nos resultados alcançados, o que não foi possível no tempo definido inicialmente, factor que os investigadores ultrapassaram estendendo o estudo no tempo.

Os 2 grupos, semelhantes, são comparados em relação a vários factores prognósticos conhecidos que podem afectar os resultados. Os investigadores fazem a sua análise por intenção-de-tratar, ou seja, analisando os resultados de toda a população aleatorizada, independentemente de perdas ao longo do tempo, o que constitui um ponto forte do estudo. Da amostra inicial há apenas 1 exclusão em relação aos grupos analisados, por dizer respeito a um critério de exclusão encontrado antes do inicio do protocolo. No entanto, após o inicio do estudo, são encontradas mulheres com critérios de exclusão (mutação genética) previamente definidos que mesmo assim são consideradas para análise.

Outra limitação encontrada é o grande nº de mulheres perdidas no follow up (superior a 10% em ambos os grupos). A avaliação da mamografia, RM e biópsia são dependentes da experiência do avaliador. Não é apresentado nenhum método para tentar ultrapassar esta limitação. A palpação mamária faz depender o resultado tanto do observador como da própria densidade mamária. Neste tipo de estudo não seria possível deixar os investigadores, médicos e doentes cegos em relação ao grupo a que pertenciam. No entanto seria de esperar que a mamografia e a RM fossem analisadas independentemente, já que é uma limitação apontada aos estudos realizados anteriormente, de forma a entender que tumores seriam apenas detectados por um dos métodos.

O diagnóstico do cancro da mama é um surrogate endpoint para mortalidade, que representa uma limitação para o estudo.

QUAIS SÃO OS RESULTADOS?

Foram incluídas 1355 mulheres (675 grupo intervenção; 680 grupo controlo). O número médio de vezes que cada mulher efectuou o rastreio foi de 4,3 (desvio-padrão 1,76) Foi detectado maior nº de cancros no grupo-intervenção (40 vs 15; p=0,0017). Os cancros invasivos apresentaram menores dimensões no grupo-intervenção (média de 9 mm [5–14] vs 17 mm [13–22]; p=0,010). No grupo-intervenção, os cancros foram detectados em estadios mais precoces (12 [48%] de 25 vs 1 [7%] de 15 estavam em estadio T1a ou T1b; 1 (4%) de 25 vs 2 (13%) de 15 estavam em estadio T2 iu superior; p=0,035). Todos os cancros detectados em estadio T2 ou superior ocorreram em mulheres com elevada densidade mamária (categorias C e D; p=0,0077). Registou-se uma morte por cancro da mama durante o studo no grupo-controlo.

Apesar de estatisticamente significativos, os resultados não são clinicamente relevantes.

COMO POSSO APLICAR OS RESULTADOS AOS MEUS DOENTES?

Este estudo é realizado numa amostra muito bem definida de doentes, provavelmente não será possível aplicar todos os critérios de exclusão à generalidade dos utentes. Nem todas as mulheres com risco familiar fazem estudo genético. Provavelmente estas mulheres, com risco familiar, também não estarão todas identificadas. Por outro lado, a ressonância magnética é um exame que não é comparticipado quando requisitado a nível de cuidados primários. Como já identificado anteriormente, é usado um surrogate endpoint neste estudo. Um rastreio considerado positivo não é um diagnóstico de cancro. E pode ser abusivo concluir acerca de mortalidade através de um teste de rastreio. Neste momento é dificil prever se, a longo prazo, os malefícios de um rastreio mais sensível não será feito à custa dos malefícios de mais falsos positivos e de muito sobrediagnóstico, não se produzindo efeito sobre a mortalidade. Neste estudo os malefícios da intervenção não são tidos em conta.

REFERÊNCIA BIBLIOGRÁFICA

Saadatmand, Sepideh, et al. “MRI versus Mammography for Breast Cancer Screening in Women with Familial Risk (FaMRIsc): A Multicentre, Randomised, Controlled Trial.” The Lancet Oncology, vol. 20, no. 8, Aug. 2019, pp. 1136–47. http://www.thelancet.com, doi:10.1016/S1470-2045(19)30275-X.

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