COVID-19 e a enzima conversora da angiotensina2. O que se sabe sobre este assunto?

COVID-19 e a enzima conversora da angiotensina2. O que se sabe sobre este assunto?

Hoje temos uma análise mais narrativa de um tema que tem levantado imensas dúvidas. Afinal qual a relação entre os conhecidos medicamentos para a Hipertensão arterial (IECAs ou ARAs) e a COVID-19?
O Nuno Miguel fez uma revisão narrativa sobre o tema que apresentamos abaixo. Entretanto a Clara e a Charlotte analizaram artigos do European Heart Journal, do Lancet e do New England Journal of Medicine que entretanto foi publicado sobre o assunto e que podem ler na nossa secção de artigos analisados.

A fantástica equipa do projecto COVID19PT-Ciência a trabalhar e a proporcionar-vos a melhor literatura científica mastigada e traduzida. 😊

Vamos então ao trabalho do Nuno:

O SARS-Cov2 é um RNA vírus, de cadeia simples +, não segmentado, com envelope, do género β coronavirus e sub-família Orthocoronavirinae e que partilha a identidade genómica do Coronavirus do morcego Rhinolophus affinis (BatCoV RaTG13) em 96% da sequência nucelotídica.1

Dada a natureza da relação entre o homem e o morcego hipotetizou-se existirem reservatórios intermediários. Com a confirmação de que o SARS-Cov2 utiliza a sua proteína S para se ligar à enzima conversora da angiotensina 2 (ECA2) como receptor para invadir a célula, fez-se uma análise filogenética dos polimorfismos inter-espécie da ECA2 em 250 animais vertebrados.1 Concluiu-se que por homologia, o pombo, gato, pangolim, bode, ovelha e vaca eram os intermediários mais prováveis.1 O SARS-Cov2 tem uma mutação no domínio de ligação que aumenta a sua afinidade para a ECA2 e facilita a transmissão pessoa-pessoa, comparativamente ao SARS-Cov.2,3 Além disso, a ECA2 apresenta expressão elevada na boca e língua, o que facilita a entrada no sistema gastroentestinal, e nos enterócitos, o que poderá explicar a excreção nas fezes, transmissão fecal-oral e primo-infecção no mercado de Wuhan. 2,3


A distribuição da ECA2 a nível populacional e orgânico pode também ser interessante para percebermos alguns tropismos. Por exemplo, a expressão da ECA é inferior na raça asiática, na idade > 60 anos (apesar de estatisticamente não significativo nestas duas “classes”) e no ex- fumadores.3 Além dos locais mencionados previamente, a ECA2 encontra-se nos miócitos, células endoteliais, células alveolares epiteliais tipo 2 e nos túbulos proximais do rim.3 A infecciosidade dependente da ECA2 nestes vários órgãos não é clara, no entanto, a lesão renal aguda (LRA), dor abdominal e enfarte agudo do miocárdio tipo 2 podem ser definidores de tropismo. Actualmente, não se comprovou a replicação vírica nestes
locais, advogando-se com mais certeza que a disfunção multiorgânica será secundária a uma tempestade de citoquinas induzida pelo IFγ.3 Contudo, comprovou-se a existência de SARS-Cov2 em tecido renal humano, o que em conjugação com a proteinúria e hematúria (até 40%) e a diminuição da densidade renal verificada na tomografia computorizada à admissão levou à hipótese de que a maior afinidade para a ECA2 poderá ser significante.3

Recordando a fisiologia, o angiotensinogénio, pela acção da renina, é transformado em angiotensina I (AT I) que, por acção da ECA1, é transformada em angiotensina II (AT II). Esta última poderá ligar-se ao receptor AT1, em que potenciará fibrose, hiperplasia, vascoconstrição e desregulação do balanço hídrico, ou ligar-se ao receptor AT 2, em que promoverá a apoptose e vasodilatação. A ECA2 é responsável por transformar a AT II em AT-(1,7) que, ligando-se ao receptor Mas, tem efeito semelhante à AT II no receptor da AT 2.


Deste modo, reconhece-se o papel fundamental deste eixo na doença cardiovascular e o benefício significativo dos inibidores da ECA1 (IECA) e dos antagonistas do receptor da AT 1 (ARA) no seu tratamento.
Contudo, o facto da ECA2 ser o receptor para a internalização do SARS-Cov2 gerou a teoria de que a potenciação da expressão da ECA2 seria deletéria por induzir maior carga viral e, consequentemente, gravidade no curso da doença. Em que se baseiam?


Argumentos que posicionam os IECA e ARA como factores de risco:

  • Primeiro, a fundação desta teoria começa com a série de casos de Guan et al em que a infecção pelo SARS-Cov2 conduziu a uma prevalência 3-4 vezes superior de admissão à unidade de cuidados intensivos (UCI), necessidade de ventilação mecânica e morte em doentes com diabetes mellitus, HTA e doença cadiovascular.4,5,6 Dado estas comorbilidades serem indicações precisas para tratamento com IECA ou ARA, extrapolou-se que estes fármacos poderiam afectar negativamente o prognóstico dos doentes com COVID-19.

  • Estudos sustentam o aumento de expressão de ECA2 sob tratamento com IECA e ARA (mais consistente nesta classe): outros em ratos com HTA demonstraram que o tratamento com olmesartan aumenta a expressão de ECA2 na aorta torácica (5 vezes)7 e o tratamento com lisinopril e losartan aumenta a expressão de ECA2 no tecido cardíaco (de 2,8 a 4,7 vezes);8,9 em ratos sem HTA, no período de remodelamento pós-enfarte agudo do miocárdio (<28 dias), o tratamento com losartan e olmesartan aumenta a expressão de ECA2 no tecido cardíaco (3 vezes).10
  • Hipótese fisiológica explicativa do aumento da expressão de ECA2 sob tratamento com ARA refere que esse aumento pode estar relacionado com a teoria de disponibilidade substrato-enzima, ou seja, a maior concentração de AT II livre é auto-regula uma maior disponibilidade de ECA2.11

Argumentos que posicionam os IECA e ARA como factores protectores:

Primeiro, a fundação desta teoria contraditória afirma que a ECA2 tem função protectora e é considerada um alvo terapêutico futuro.

  • Não se pode concluir que o desfecho mais grave na série de casos de Guan et al seja devido ao uso de IECA e ARA. Desde logo a metodologia do estudo não permite inferir causalidade. Mas analisando o estudo concretamente, dos 1099 doentes internados devido à COVID-19, 165 tinham HTA diagnosticada e, destes, 41 (24,8%) tiveram formas mais graves da COVID-19 e 24 (14,5%) tiveram o outcome primário composto (admissão na UCI, ventilação mecânica, morte).12 Contudo, não foi apresentado o regime terapêutico destes doentes. Um dos maiores estudos chineses sobre HTA, o China PEACE Million Persons Project, teve a participação de 1 738 886 indivíduos, dos 35-75 anos, provenientes de comunidades de 31 províncias da China, em que o objectivo foi, através que um questionário de autopreenchimento, perceber a prevalência, percepção e controlo da HTA. Concluiu-se que 44,7% tinham HTA, que estariam medicados em 30,1% dos casos, com atingimento do alvo tensional em 7,2%. A classe mais utilizada foram os bloqueadores de canais de cálcio (55,2%).13
  • Face a estes dados, ao papel inequívoco dos ARA e IECA no tratamento modificador de prognóstico da insuficiência cardíaca, pós-EAM e HTA e ao facto de a mortalidade pela COVID-19 ser mais prevalente nas pessoas com >80 anos (mais comorbilidades) é difícil atribuir cuasalidade singular e independente ao tratamento da HTA com estes medicamentos.
  • A HTA pode ser efectivamente indicadora de mau prognóstico: não pelo tratamento com ARA ou IECA, mas porque após o diagnóstico o número de ECA2 diminui/unidade de tempo (11) e, apesar de não lhe reconhecermos a “susceptibilidade séptica” que atribuímos à diabetes mellitus, a verdade é que a maioria da população chinesa demonstra-se sem terapêutica instituída e, por isso, potencialmente desprotegida.
  • A relação entre a virulência do SARS-Cov2 e a expressão de ECA2 não é linear: estudos in vitro e post mortem revelam que há discordância entre o padrão de distribuição da ECA2 e a infecção a nível celular, ou seja, algumas células endoteliais ricas em ECA2 não são atingidas pelo SARS-Cov2, enquanto que células neuronais, sem expressão de ECA2, mostraram ter a proteína S e RNA do SARS-Cov2. Estes dados levam a formular a hipótese de cofactores concomitantes são também relevantes na infecção, como por exemplo, a transmembrane protease serine 2 (TMPRSS2).4
  • A ECA2 tem um papel protector a nível pulmonar: as células alveolares epiteliais tipo II são responsáveis por 83% da expressão de ECA2 no pulmão pelo que funcionam como reservatório e como co-adjuvantes no processo de replicação por possuírem genes facilitadores.2 Na infecção por SARS-Cov2 a mortalidade está dependente da gravidade do atingimento respiratório. A lesão pulmonar parece estar relacionada com dois acontecimentos: a activação do receptor da AT 1 pela AT II, que promove o aumento da permeabilidade vascular local4,12 e a ligação da proteína S do SARS-Cov2 à ECA2 que induz auto-inibição da sua expressão. Esta perda dos efeitos benéficos da AT-(1,7) pode explicar a evolução de alguns doentes para insuficiência respiratória mais grave. 12,14 De facto, estudos em ratos com deficiência em ECA demonstraram a utilização da ECA2 recombinante injectável levou menor taxa de lesão pulmonar aguda.15
  • A ECA2 tem um papel protector a nível renal: dados da epidemia do SARS-Cov demonstram que a LRA aconteceu em 6,7% dos casos com a mediana de 20 dias e alta taxa de mortalidade (92%). Na série de casos de Guan et al, verificou-se que, nos casos severos, 4,3% tiveram aumento da pCr.16 Estudos em ratos mostraram que a deficiência em ECA2 leva a glomerulosclerose mais grave e acelera a progressão da nefropatia diabética, enquanto que a administração de ECA2 recombinante humana a ratos diminuiu a pressão arterial, a lesão glomerular e as complicações relacionadas com a diabetes mellitus.17 No homem, a sobre-expressão de ECA2 nas células do túbulo proximal e a medição da sua excreção pode funcionar como biomarcador de protecção renal, podendo isto ser potenciado pelo olmesartan.17
  • Mecanismo proposto para explicar a diminuição da virulência induzida pela ECA2: há duas formas de ECA2, uma transmembranar que ancora a sua parte extracelular na membrana plasmática e serve de ligação à proteína S do SARS-Cov2 e outra forma que é solúvel e circula em pequena concentração na corrente sanguínea. É esta forma solúvel que pode competir na ligação ao SARS-Cov2 e funcionar como tampão.3,18

O papel benéfico dos ARA na COVID-19: o aumento da AT II pelo bloqueio dos ARA faz com que esta se ligue à ECA2 transmembranar, sofra uma transformação conformacional, e impeça a ligação ao SARS-Cov2. Além disso, alguma parte da AT II é transformada em AT-(1-7) promovendo-se um ambiente citoprotector contrabalançando os efeitos vasoconstrictores e fibróticos.3

Resumindo, actualmente não há evidência de relação entre a actividade/expressão da ECA2 e a severidade/mortalidade por COVID-19.4

Portanto, o ARA pode ser factor protector e usado no tratamento da COVID-19, quer por aumento da expressão da ECA2, quer por contrariar a acção
da AT II através do bloqueio do receptor da AT 1.12 De referir que não se conhece o impacto da instituição do ARA no curso da doença (na epidemia por SARS-Cov, 50% dos internados desenvolveu hipotensão).12 Outra terapêutica interessante em investigação é a ECA2 humana recombinante (rhACE2; APN01,GSK2586881) que se demonstrou segura num grupo de voluntários saudáveis e pequena coorte de doentes com SARS. Até agora, estudos in vitro demonstraram que no tecido renal do macaco a replicação do SARS-Cov pôde ser contrariada com a administração de ECA2 solúvel. Actualmente, in vitro, a fusão da ECA2 com a porção Fc da imunoglobulina demonstrou inibir a replicação vírica na COVID-19.18

 

créditos da imagem

Está actualmente em curso um ensaio que testa losartan no tratamento da COVID-19 (Clinicaltrials.gov NCT04312009) Outras potenciais alternativas: uma vacina contra a proteína S, bloqueio do receptor ECA2, inibição da TMPRSS2.2


Referências:

  1. Qiu Y et al. Predicting the angiotensin converting enzyme 2 (ACE2) utilizing capability as the receptor of SARSCoV-2. Microbes Infect. 2020 Mar 18. pii: S1286-4579(20)30049-6; doi: 10.1016/j.micinf.2020.03.003;
  2. Zhang H et al. Angiotensin‑converting enzyme 2 (ACE2) as a SARS‑CoV‑2 receptor: molecular mechanisms and potential therapeutic target. Intensive Care Med. 2020 Mar 3; doi: 10.1007/s00134-020-05985-9;
  3. Perico L, Benigni A, Remuzzi G. Should COVID-19 Concern Nephrologists? Why and to What Extent? The
    Emerging Impasse of Angiotensin Blockade. Nephron. 2020 Mar 23:1-9; doi: 10.1159/000507305;
  4. Kuster GM et al. SARS-CoV2: should inhibitors of the renin-angiotensin system be withdrawn in patients with
    COVID-19? European Heart Journal (2020) 0, 1–3; doi:10.1093/eurheartj/ehaa235;
  5. Diaz JH. Hypothesis: angiotensin-converting enzyme inhibitors and angiotensin receptor blockers may increase the
    risk of severe COVID-19. Journal of Travel Medicine, taaa041; https://doi.org/10.1093/jtm/taaa041;
  6. Guan WJ et al. Clinical characteristics of coronavirus disease 2019 in China. N Engl J Med 2020;
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