Por Paulo Costa

Perguntas clínicas:

1. Quais são os efeitos da Terapêutica farmacológica de longo prazo (TFLP) (> 3 anos) versus controlo sobre o risco de fracturas incidentes e danos?
2. Os efeitos da TFLP variam em função das características do doente, osso ou fármaco?
3. Em doentes sob TFLP para prevenir fracturas, quais são os efeitos da continuação versus suspensão do tratamento sobre os riscos de fracturas incidentes e danos?
4. Os resultados da continuação de TFLP versus sua descontinuação variam em função do características do doente, osso ou fármaco?

A reter:

Com base nesta revisão, por cada 1.000 mulheres com osteoporose tratadas com alendronato versus placebo ao longo de 4 anos ou com osteopenia/osteoporose tratadas com ácido zoledrónico versus placebo ao longo de 6 anos, 50 a 70 evitarão uma fractura clínica e 2 adicionalmente sofrerão uma fractura subtrocantérica ou da diáfise femoral.

Por cada 1.000 mulheres com osteopenia/osteoporose previamente tratadas durante 3-5 anos com alendronato ou ácido zoledrónico que continuam com bifosfonato durante mais 3-5 anos vs descontinuação, não se evitarão fracturas não vertebrais, 30 evitarão uma fractura vertebral e 1 sofrerá adicionalmente uma fractura subtrocantérica ou da diáfise femoral.

O balanço benefício/dano da terapêutica hormonal no longo prazo é pouco favorável, o que torna esta uma opção pouco justificável para esta indicação.

Não se encontrou evidência que suporte que quaisquer características do doente ou do osso modifiquem a probabilidade de benefício (na prevenção de fracturas) e potenciais danos com o tratamento continuado ou que possam ser utilizadas para orientar a monitorização em intervalo terapêutico.

Qual a importância: (contextualização)

As fracturas osteoporóticas e de baixo impacto associam-se frequentemente a dor, incapacidade e compromisso da qualidade de vida. As fracturas da anca associam-se também a aumento de mortalidade.

Vários fármacos reduzem fracturas em tratamentos de curto prazo (< 3 anos) nos ensaios clínicos aleatorizados. Não é tão claro, porém, o balanço entre benefícios e danos em tratamentos continuados de longo prazo ou retomados após um intervalo de suspensão.

A suspensão temporária do tratamento com bifosfonatos tem sido advogada como solução para minimizar os danos, procurando preservar o máximo de benefício antifractura possível, mas não está estabelecido por quanto tempo, quem é elegível e sob que critérios.

O que fizeram:

Revisão de estudos publicados entre Janeiro de 1995 e Outubro de 2018, envolvendo pessoas com 50+ anos (média: 72 anos), e revisões sistemáticas relevantes publicadas desde 2012, obtidos por pesquisa em bases de dados bibliográficas (MEDLINE, Embase, Cochrane Library), e alguns artigos sugeridos por peritos.

Foram seleccionadas 48 publicações com baixo ou médio risco de viés: 35 ensaios clínicos e 13 estudos observacionais.

Os ensaios clínicos apenas envolveram mulheres e a maioria com osteoporose definida por densitometria óssea ou com história prévia de fractura vertebral.

Financiamento: 

(Público) National Institutes of Health and Agency for Healthcare Research and Quality.
Os autores não declararam conflitos de interesses.

O que concluem/recomendam:

Com base nos ensaios clínicos, o tratamento com alendronato durante 4 anos reduziu as fracturas clínicas, vertebrais e não vertebrais, em mulheres com osteoporose (HR, 0.64 [95% CI, 0.50 a 0.82]) e o tratamento com ácido zoledrónico por 6 anos reduziu aquelas fracturas em mulheres com osteopenia/osteoporose (HR, 0.73 [95% CI, 0.60 a 0.90]).

Os estudos observacionais sugerem que o tratamento de longo prazo com bifosfonatos associa-se ao risco de eventos raros, como fractura femural atípica e osteonecrose da mandíbula, o qual poderá aumentar com o uso prolongado daqueles fármacos.

Em mulheres com osteoporose, o raloxifeno durante 4 anos reduziu apenas as fracturas vertebrais e multiplicou o risco de trombose venosa profunda (em 3 vezes) e de embolismo pulmonar (em 3-4 vezes).

A terapêutica hormonal reduziu as fracturas clínicas e da anca comparativamente com o placebo, mas aumentou o risco de doença cardiovascular e deterioração cognitiva; na formulação estrogénio-progestativo aumentou também o risco de cancro da mama invasivo.

A evidência é insuficiente a respeito dos benefícios e danos da TFLP com outros fármacos aprovados para esta indicação.

A continuação de tratamento com bifosfonatos para além de 3 a 5 anos versus descontinuação não reduz as fracturas não vertebrais e embora a evidência sugira redução das fracturas vertebrais os resultados não são consistentes.

A evidência sobre os factores que poderão modificar o efeito da TFLP é limitada e inconclusiva.

Nenhum estudo reportou se o efeito da continuação versus descontinuação de qualquer fármaco sobre os outcomes das fracturas variou em função das características do doente, do osso ou do fármaco.

Qual a nossa análise:

A osteoporose constitui factor de risco para fracturas, que se considera modificável em virtude da existência de terapêutica farmacológica.

Esta revisão vem acentuar a eficácia antifracturária sobretudo dos bifosfonatos – e, em especial, o alendronato e ácido zoledrónico – quanto utilizados em tratamentos ao longo de 4 a 6 anos, respectivamente, bem como sugere que o balanço benefício/dano é favorável. Todos os outros fármacos aprovados ou carecem de evidência na utilização a longo prazo (ex. denosumab) ou a evidência analisada aponta para danos potenciais injustificados face aos benefícios (ex. raloxifeno, terapêutica hormonal).

Algumas das questões que a revisão procurava responder, nomeadamente a identificação de características preditoras da resposta ao TFLP e de elegibilidade para eventual descontinuação, continuam sem resposta.

O nosso entusiasmo é apenas moderado. Desde logo, a “fractura clínica” é uma variável composta e resultados centrados em fracturas vertebrais são de incerta relevância clínica. Se é certo que algumas destas fracturas determinam dor e incapacidade, muitas também são assintomáticas ou têm uma expressão clínica mínima e/ou transitória. A fractura da anca é aquela que inquestionavelmente tem maior impacto clínico, associando-se a um risco acrescido de mortalidade prematura. No que diz respeito à redução da fractura da anca, especificamente, os bifosfonatos não são muito convincentes, mostrando eficácia apenas no âmbito de análise post hoc de um único ensaio clínico. Paradoxalmente, os bifosfonatos aumentam as fracturas atípicas da anca, efeito que embora raro é muito gravoso na medida em que o tratamento destas é mais complexo e de recuperação mais difícil.

A revisão padece de limitações ao nível da validade externa. Os ensaios clínicos analisados excluíram homens e não representaram adequadamente a população de mulheres 80+ anos. Por outro lado, ao serem excluídas mulheres com potenciais causas secundárias de osteoporose (ex: diabetes, insuficiência renal, etc.), os resultados, em rigor, não poderão ser extrapolados para a população geral, em que múltiplas morbilidades estão presentes. É razoável admitir que os resultados obtidos nas condições monitorizadas e controladas dos ensaios clínicos não se verifiquem na realidade, em que, para além da fraca aderência à terapêutica com bifosfonatos que se verifica na prática por motivos incontornáveis (de tolerabilidade, por ex.) se pode somar, numa população eminentemente idosa, a incapacidade cognitiva de cumprir de forma ininterrupta a TFLP.

Referência bibliográfica

Fink HA, MacDonald R, Forte ML, Rosebush CE, Ensrud KE, Schousboe JT, et al. Long-Term Drug Therapy and Drug Discontinuations and Holidays for Osteoporosis Fracture Prevention: A Systematic Review. Ann Intern Med. [Epub ahead of print 23 April 2019] doi: 10.7326/M19-0533