TESTAR, TESTAR… OU DEIXA-TE ESTAR?

 

TESTAR, TESTAR… OU DEIXA-TE ESTAR?

 

O director-geral da OMS, Tedros Ghebreyesus, há quase dois meses, comunicou ao mundo esta instrução simples: “testar, testar, testar”. Esta seria a melhor forma de travar o avanço da pandemia pelo novo coronavírus.

Os clamores para a testagem em massa não se fizeram esperar. O senso comum dita que testar mais é melhor – e assim o sugere aquela instrução reduzida a uma palavra, que, proferida com intencional ecolalia, parece adquirir mais alcance. A observação sugeria que os países que mais testassem se sairiam melhor, com destaque para a Coreia do Sul, servindo de norte à navegação. Porém, não foi pelo facto de ser um dos países que mais testa que a Bélgica evitou ser também um dos países que mais casos e mortalidade regista no mundo. Por outro lado, a Grécia continua a ser um dos países europeus que menos testa e isso não beliscou a sua desconcertante calmaria. Não obstante a dimensão demográfica dos dois países ser aproximada, à data de hoje, o país que mais testou regista mais de 8.600 mortes, atribuídas à COVID-19, e o que menos testou cerca de 150. Se a cobertura de testes é diferente, a comparação do impacto da pandemia só se poderá fazer, com mais rigor, ao nível da mortalidade por todas as causas, e aqui, se a Bélgica regista excessos de mortalidade extremamente elevados que se começaram a desenhar desde a semana que teve início a 22 de Março, a Grécia insiste em não registar qualquer excesso de mortalidade, como se nenhuma epidemia tivesse por ali passado, também em flagrante dissonância com a vizinha do outro lado do Mar Jónico, a Itália.

Por cá, não apenas a população manifesta expectativa de realização de rastreio à infecção pelo novo coronavírus, que começa aliás a ser correspondida por iniciativa de alguns agentes locais, mas também os bastonários apelam à testagem dos profissionais de saúde.

Será mesmo adequado utilizar os testes PCR para detecção de SARS-CoV-2 para rastreio?

“Em teoria, o rastreio é um método admirável de combater doenças, [mas] na prática, existem dificuldades”, observavam Wilson e Jungner, autores dos princípios clássicos dos programas de rastreio, estabelecidos em 1968 e adoptados pela OMS.

Suscitam-se duas questões:

Qual é a probabilidade de um infectado obter um resultado positivo no teste?

Qual é a probabilidade de um resultado positivo no teste corresponder a um infectado?

À primeira vista, pode parecer que não são duas questões distintas, apenas um jogo de palavras em torno da mesma, mas não é assim.

A primeira questão é respondida pela sensibilidade (SB) do teste e a segunda pelo seu valor preditivo positivo (VPP). A primeira questão adquire especial relevância no contexto de diagnóstico clínico (perante pessoas com elevada probabilidade de terem a doença) e a segunda ao rastreio (perante uma população de indivíduos não doentes, na sua larga maioria). Os conceitos de SB e VPP tendem a confundir-se porque partilham o mesmo numerador, relacionando o número de doentes com resultado positivo (a) com o número total de doentes (a+c) na SB e o número total de resultados positivos (a+b) no caso do VPP:

 

A SB, nas condições da vida real, depende do momento em que o teste se realiza face à evolução da doença, da técnica de colheita e do acondicionamento da amostra. Não há avaliações sistemáticas de acurácia, algo surpreendente num teste em que se deposita tamanha confiança. Há algumas fontes não revistas por pares, preprints, mas continua a ser referência uma limitada série de 51 casos na China, em que a sensibilidade atribuída ao teste é de apenas 71%. Daqui decorre que em cada 10 doentes testados haverá 3 que obterão um resultado (falso) negativo. Parece um teste tão pouco sensível para guiar decisões tão… sensíveis. Quando a suspeição clínica de infecção seja elevada, um teste negativo não permitirá descartar o diagnóstico.

Em relação à segunda questão, a resposta é todavia menos simples. O VPP, para além da sensibilidade (SB) e da especificidade (EC), depende também da probabilidade pré-teste da doença na população – quanto mais elevada, mais elevado o VPP.

A EC do teste PCR é mais elevada do que a SB, mas também podem ocorrer falsos positivos devido a aspectos técnicos, como por exemplo devido a contaminação laboratorial. A EC teórica é de 95%; em condições controladas: 95,6%. Tomaremos esta como referência, passando ao largo da evidência publicada a este respeito contida em preprints.

Em contexto de rastreio, por definição, a população alvo do teste é assintomática. Suponhamos que pretendemos rastrear uma coorte de pessoas procurando detectar portadores assintomáticos de SARS-CoV-2 e doentes em estado ainda assintomático ou subsintomático (para isolamento e vigilância activa).

Estimar a prevalência na infecção não detectada na população, num determinado período de tempo, oferece vários problemas. Desde logo, a prevalência de uma doença (transmissível) é dinâmica e heterogénea na sua expressão geográfica e, para além disso, todos os métodos terão limitações.

A OMS anunciou há 3 semanas, com base em estudos serológicos de âmbito regional realizados em diversas partes do mundo, que 2-3% da população mundial terá sido infectada. É também neste intervalo que se situou a prevalência de anticorpos contra o nCoV numa amostra não representativa, obtida no concelho de Loulé, como recentemente noticiado: 2,8%. Aguardamos os dados do inquérito serológico nacional. A presença de anticorpos não é indicativa de infecção activa, mas antes de infecção em resolução ou já resolvida, especialmente em caso de presença de IgG, mas segundo aquela notícia “0,8% dos casos ainda eram IgM”.

Bommer & Vollmer realizaram um exercício que visa estimar o número de casos reais na população com base nas óbitos que se registam, considerados um dado mais fidedigno. Com base no trabalho de Verity et al. (2020) aplicaram as infection fatality rates (IFR) ajustadas aos grupos etários e calcularam as IFR esperadas para cada um dos 40 países mais afectados pela pandemia. Conhecendo esta e as mortes totais registadas num dado dia, estimam retrospectivamente os casos esperados, assumindo que o tempo médio desde os primeiros sintomas até à morte é de 18 dias e que, em média, o diagnóstico de infecção se estabelece ao 4.º dia. Ou seja, as mortes totais de hoje reflectem o número estimado de casos há 2 semanas. O quociente entre os casos diagnosticados com os casos estimados permite obter a taxa de detecção que, em Portugal, era: 3,7%, em 17 de Março, 8,74% a 23 de Março e 15,81% em 30 de Março, o que traduz a crescente capacidade de testagem do país. Aplicando os princípios daquele modelo conseguimos estimar, com base nos dados disponíveis hoje, uma taxa de detecção de 27,31% que se reporta há 2 semanas. Se esta taxa se manteve constante, em Portugal deveriam existir 3,7 vezes mais infectados do que os identificados, ou seja: 100.351 casos (cerca de 100 casos por 10 mil habitantes ou 1% da população total). Identificam-se vários problemas no modelo, alguns dos quais identificados pelos próprios autores, mas isso daria matéria para todo um outro artigo.

Admitamos que, numa coorte de 10 mil pessoas, obtida na comunidade em Portugal, excluídas as pessoas com infecção prévia já identificada ou com sintomas novos compatíveis com COVID-19 (que teriam indicação para teste diagnóstico) poderá haver, por sobreestimativa, 100 pessoas infectadas.

Aplicando o teste PCR a uma coorte com as características descritas e tendo em conta a frequência esperada da condição que se pretende detectar (1%), bem como a SB (71%) e a EC (95,6%), poderemos representar o seguinte diagrama:

Assim, torna-se possível calcular o VPP:

A resposta à segunda questão é: a probabilidade de um resultado positivo corresponder a um infectado, no âmbito de um programa de rastreio à comunidade, nas condições descritas, é de tão-somente 14%, ou seja, a maioria dos resultados positivos serão, pois, falsos positivos.

O VPP aumenta com a prevalência da doença na população estudada. Se a frequência natural na população fosse de 3%, o VPP ascenderia a 33,3%. Ainda assim, a maioria dos resultados positivos continuariam a representar um erro de teste.

É por esta razão que pode não ser boa ideia promover rastreios indiscriminados na comunidade, como parece estar a eclodir em Portugal na fase pós-desconfinamento. O rastreio tem o potencial de acrescentar mais incerteza do que segurança.

Um resultado falso positivo pode ter um impacto devastador sobre as pessoas, a nível psicológico, familiar e laboral, não apenas pela natural ansiedade que provoca, mas também pelos efeitos do isolamento, com a privação de afectos, limitação de contacto social e restrição de liberdades, que lhes será imposto. Também os sistemas de saúde passam a ter de alocar recursos suplementares à sua vigilância e tratamento e a ter de lidar com informação de confundimento. Será um desafio tratar adequadamente uma condição respiratória, por exemplo uma pneumonia bacteriana, num doente que testara positivo para SARS-CoV-2 num rastreio na comunidade quando assintomático, ainda que o resultado muito provavelmente representasse um falso positivo.

Imaginemos as implicações disto numa escala nacional ou global. Aqueles países que promoveram rastreios em massa, em especial numa fase inicial ou já numa fase descendente da epidemia (em que pode, afinal, haver poucos casos não-detectados na população), podem ter inflacionado os números reais com uma massa epidémica de falsos infectados por erro de teste. E estes números, que por sua vez são tomados como bons e batidos ao computador para construir modelos preditivos de elevado impacto gráfico, determinam políticas não apenas ao nível da saúde em sentido estrito, mas também no plano socioeconómico.

Também a mortalidade atribuída a COVID-19 pode estar a ser falseada positivamente naqueles cenários, já que a ocorrência de morte por motivos supervenientes em pessoas com resultado positivo para SARS-CoV-2 pode determinar a sobrenotificação desta no certificado de óbito.

E nas instituições? Testar ou não testar?

Em pessoas com sintomas sugestivos e/ou pessoas residindo ou trabalhando em ambientes específicos, mais infectantes – como lares de idosos e hospitais – a probabilidade pré-teste da doença pode ser consideravelmente mais elevada, por exposição mais provável e associada a cargas virais mais elevadas. Neste caso, o VPP do teste subirá e os resultados positivos obtidos neste contexto tornar-se-ão mais confiáveis.

Colocar-se-á, porém, um outro problema.

Referimos antes que o VPP aumenta em correspondência com a prevalência da doença a detectar na população estudada. Acrescentamos agora que o valor preditivo negativo (VPN) diminui com o aumento da prevalência.

Guía Práctica del Curso de Bioestadística Aplicada a las Ciencias de la Salud, Jacobo Díaz Portillo, Instituto Nacional de Gestión Sanitaria, 2011

Voltando ao diagrama do exercício realizado acima, relativo ao rastreio na comunidade, o VPN será o seguinte:

Ou seja, um teste aparentemente tão pouco sensível pode ter um elevado VPN quando aplicado numa população com baixa probabilidade pré-teste. Esta não é uma vantagem real num programa de rastreio, na medida em que, tratando-se de uma doença transmissível, esta pode ser contraída nos dias seguintes à sua realização. Para além disso, um resultado negativo, entendido como tranquilizador, promoverá possivelmente, de forma perversa, comportamentos de despreocupação, contrários à protecção da saúde.

Contudo, se se obtiver um resultado negativo, por exemplo, num serviço de saúde em que todos os profissionais, por hipótese, estejam infectados, o VPN será equivalente à SB e lá voltaremos a obter um resultado negativo em 3 de cada 10 doentes.

Na testagem dos profissionais mais expostos ao agente, os resultados positivos serão mais confiáveis, sobretudo quando haja sintomas presentes, mas os negativos não. Neste caso, a forte suspeição clínica deverá prevalecer sobre o resultado do teste PCR. Como enuncia uma das leis da medicina segundo Mukherjee: “uma intuição forte é mais poderosa do que um teste fraco”.

Em suma, testar (de)mais pode não ser melhor. A pertinência do teste dependerá do contexto em que se realiza. “Um teste só pode ser interpretado de forma sã no contexto das probabilidades anteriores. (…) Se as pessoas são rastreadas sem qualquer conhecimento prévio (intuição) acerca dos seus riscos, as taxas de falsos positivos ou falsos negativos podem confundir qualquer tentativa de diagnóstico”, voltando a parafrasear Mukherjee.

A condução de rastreios indiscriminados na comunidade não se afigura racional e poderá, em boa verdade, fazer mais mal do que bem. Neste dispositivo, é mais provável que um resultado seja falso quando positivo (por VPP baixo) do que quando seja negativo (por VPN alto).

 

10.05.2020

Paulo Costa, Médico de Família, USF Serra da Lousã

Share on facebook
Share on twitter
Share on linkedin
Share on whatsapp
Share on telegram
Share on email

12 comentários “TESTAR, TESTAR… OU DEIXA-TE ESTAR?

  1. Li com atenção e gostei imenso porque partilho a mesma opinião.
    Parece-me que rastrear em massa não trás qualquer vantagem.
    Já avaliei e segui doentes com todos os sintomas e teste negativo que mantive em quarentena.
    Como todos sabemos há doentes positivos sem quaisquer queixas.
    Considero muito importantes as precauções básicas como o distanciamento socia, o uso de máscaras e lavagem frequente das mãos.

  2. Muito bem, Paulo. Era necessária este esclarecimento.
    Fala-se dos testes covid como se não houvesse para eles sensibilidade, especificidade, VPP e VPN…
    E depois as decisões politico-sanitárias são tomadas como se as conclusões dos testes fossem seguras…

  3. Paulo, muito bem, leio-te com atenção.
    Testar muito era muito importante no início, para manter a cadeia epidemiológica, tanto quando possível, sob controlo. Mas não se fez, porque o país não se preparou, pelo que rapidamente se perdeu o controlo da disseminação da doença. Entrei em Portugal em vésperas do estado de emergência, num voo da alemanha onde vinham pessoas com ‘gripe’, e passámos no aeroporto do Porto sem qualquer controlo ou intervenção…
    Agora, com a doença disseminada na comunicada e com a pandemia impossível de conter, testar maciçamente é muito discutível e, em muitas circunstâncias, um desnecessário despesismo. Só mesmo para elogios nacionais e internacionais de validade duvidosa…
    O fundamental é insistir nas medidas de proteção individual que tenham evidência científica e investir na modernização e capacidade de resposta do SNS.
    Ainda muito se irá escrever sobre a pandemia COVID-19…
    Continua a escrever, que eu continuarei a ler!

    1. Caros Luís Gomes e José Manuel Silva, agradeço os vossos comentários. Não tenho dúvidas de que a crise que atravessamos ainda fará correr muita tinta. Não sei é se pelas melhores razões… Mas esta é uma experiência inédita e com um impacto tal, que não poderemos desperdiçar a oportunidade de aprender com ela.

  4. Gostaria de perguntar, porque concordo inteiramente com o que escreveu, a importância de efetuar testes serológicos nesta fase quando igualmente eles ainda não nos dão qualquer segurança (tal como os de rastreio não dão, sempre fui da sua opinião, sem ter bases cientificas que o sustentassem). Existem vários profissionais de saúde que estiveram 40/50 dias positivos e que já apresentaram em testes serológicos grande quantidade de anticorpos e agora, quando já são negativos quase não apresentam anticorpos. Outros que demoraram a ter dois testes negativos e passado 28 dias desses testes voltaram a positivar. Existe alguma hipótese deste coronavírus ficar latente no organismo em vez de ser uma reinfeção? Porque não se fazem estudos de coorte dos primeiros infetados: China, Itália (…) e não se verifica, pelo menos nos que desenvolveram doença moderada a grave, as sequelas a nível pulmonar, função renal, neurológica e outras, para perceber as reais consequências do investimento efetuado ( e a necessidade de continuar a implementar medidas que podendo ser aparentemente vantajosas no momento, podem criar graves problemas no futuro quando tentarmos voltar à normalidade – não falo apenas de Saúde Mental e Economia, falo de Imunidade), já que a nível da mortalidade são muitos os epidemiologistas/infeciologistas e virologistas que apontam para 0,1% finais.

    1. A importância dos testes serológicos situa-se ao nível da saúde pública, a fim de compreender a dimensão dos infectados anteriormente e não diagnosticados (e calcular a letalidade com mais rigor), estimar a eventual imunidade alcançada na população, acompanhar a evolução da epidemia e para redefinição estratégica. A nível individual terá pouco interesse, embora alguns países como a Alemanha tenham equacionado a ideia controversa de atribuir uma espécie de “passaporte imunológico” às pessoas com presença de anticorpos para poderem retomar a sua vida normal.
      Há muitos testes dirigidos a anticorpos para o SARS-CoV-2 no mercado, alguns com sensibilidade e especificidade medíocres (pouco melhor são do que aleatórios). Só um punhado daqueles terão uma acurácia aceitável. Por isso, e perante o que é conhecido a partir de outros coronavírus, afigura-se mais provável que flutuações estranhas dos resultados se devam a erro de teste e não a reinfecção. É natural que, perante as limitações identificadas, quando se fazem testes sucessivos, estes fenómenos surjam e depois se coloquem dúvidas de interpretação.
      A correlação entre anticorpos e imunidade para o SARS-CoV-2 não está bem estabelecida. Com base no conhecimento de outros coronavírus, é possível que alguns dos recuperados desenvolvam uma imunidade parcial (mediada por células T) sem estimulação de resposta humoral, com produção de anticorpos.

  5. muito bom, obrigada! podíamos mandar o link da lição à DGS e talvez até à MT, mas será um grande sarilho vender à população a ideia de cortar nos testes depois do fartote que tem sido; somos dos países do mundo com mais testes por milhão de hab, fizemos no total 555.250 testes (excluindo mini países tipo Bermuda e San Marino, praticamente só a Dinamarca testou mais que nós). a 100 euros o teste = 55,5 milhões de euros; para quê? até quando?

    1. Acredito que a DGS esteja bem consciente desta situação, porém, como já se percebeu, as opções não são tomadas apenas pelas autoridades técnicas. Por outro lado, a iliteracia estatística básica é transversal na nossa sociedade (não poupa políticos, jornalistas ou cidadãos) e tão-pouco temos bons canais para comunicação de riscos. Há muita gente desinformada, ou pior, infoxicada, com reduzida tolerância à incerteza, que por isso mesmo acredita que a segurança reside em fazer sempre mais, ainda que na realidade seja demais.

  6. Muito obrigado por este esclarecedor artigo, Prof. Paulo.
    Aproveito para uma pergunta básica. Refere no seu artigo o conceito de “acurácia”, que creio ser um anglicismo em uso sobretudo no Brasil (não me lembro de alguma vez o ter ouvido nas aulas de Epidemiologia/Med. Preventiva na FML), e mesmo com a referência que faz ao artigo do UpToDate, fico com dúvidas sobre este conceito e sobre o que o Prof. Paulo quis efectivamente dizer quando dele falou.
    Pode pf esclarecer-me?

    Obrigado!

    1. Obrigado pela questão. Não sou professor, mas tentarei esclarecer. A acurácia é um termo que, numa confirmação rápida no dicionário, terá raiz etimológica latina, pelo que poderá utilizar-se sem reserva na língua portuguesa, não apenas no Brasil. No contexto tratado, a acurácia indica quão certeiro é o resultado do teste em relação à realidade. Representa a proporção de resultados verdadeiros (positivos + negativos) no total de resultados. Idealmente, deveria aproximar-se de 100%.

  7. Muito interessante os comentários dos colegas, mas vamos precisar de muito tempo ( meses-anos) para dar resposta a nossa perguntas sobre este vírus, seus efeitos e letalidade.
    De qualquer maneira, parece-me ter mais impacto e consequências graves não só para o utente , mas também para a população obter um falso negativo, do que um falso positivo.
    Mas igualmente colocou a pergunta: mais teste até quando ?
    Considero importante é fazer estudos do impacto da doença em as pessoas que já a passaram, pois cada día há mais evidencias de uma vez que negativou e ficou assintomático, ter acontecido episódios graves de tromboembolismo ( passadas semanas) a igual realizar com estudos seriados qual é a imunidade obtida.

  8. Obrigado pelo artigo, especialmente a figura a meio que mostra o exemplo dos 10000 indivíduos que levam a 29 FP e 436 FN.


    Sabe se a DGS mede o tempo que se leva a ter o resultado do teste em Portugal?
    Alguma comparacao do ECDC com a Europa ?
    E qual a fatia da parte do teste na Latencia total do isolamento?

    Guilherme Duarte indica que esse valor foi/ainda e’ (?) problematico:

    “fomos testar pessoas assintomáticas, e sobrecarregamos as entidades com este processamento de casos, quando elas já estavam com casos atrasados.”

    “Rastreámos massivamente todas as pessoas, mas depois caímos no erro de as pessoas ficarem dias e dias à espera do teste e enquanto estavam à espera do teste iam trabalhar, fossem contagiadas ou não, continuavam a criar cadeias de transmissão.”

    https://rr.sapo.pt/2020/07/07/pais/especialista-em-saude-publica-nao-diria-que-nao-ha-infecoes-em-transportes-e-uma-afirmacao-politica-que-pode-ser-danosa/especial/198999/

    ——
    A referencia que tenho, a proposito da APP, ‘e que se o isolamento demorar mais que 3 dias, o R(t) nao desce abaixo de 1.

    Ver sff o grafico 16.b de Tomas Pueyo:
    https://medium.com/@tomaspueyo/coronavirus-how-to-do-testing-and-contact-tracing-bde85b64072e
     
    Obrigado

Deixe uma resposta

Este site utiliza o Akismet para reduzir spam. Fica a saber como são processados os dados dos comentários.